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Principios rectores para el análisis integral de la eficacia en la investigación clínica de fármacos

Los "Principios Rectores para el Análisis Integral de la Efectividad en la Investigación Clínica de Medicamentos" es un importante documento emitido por el Centro de Evaluación de Medicamentos (CDE) de la Administración Estatal de Medicamentos y tiene como objetivo orientar a los patrocinadores de acuerdo con la Conferencia Internacional sobre Armonización de Tecnología para la Investigación. El Registro de Medicamentos para Uso Humano (ICH) M4E (R2) Sección 5.3.5.3 del Módulo 5 del Documento Técnico Común (CTD) requiere un análisis integral de la efectividad de los estudios clínicos de medicamentos para demostrar las características de efectividad del medicamento de la manera más completa y sistemática. lo más posible.

Editado a las 2024-11-22 11:30:47,

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Principios rectores para el análisis integral de la eficacia en la investigación clínica de fármacos

varios conceptos

1. Información de envío de registro de medicamentos

1. Evidencia de eficacia y seguridad de todos los estudios clínicos individuales relacionados con el medicamento.

2. Datos de investigación de diferentes fuentes relacionadas con el medicamento.

1. investigación no clínica

2. Investigación sobre combinaciones fármaco-dispositivo relacionadas con factores humanos

3. Estudios in vitro de la actividad farmacológica.

4. Estudios clínicos exploratorios y confirmatorios realizados a nivel nacional e internacional.

5. investigación en farmacología clínica

1. relación dosis-respuesta

2. interacciones medicamentosas

3. Interacciones entre medicamentos y enfermedades (por ejemplo, efectos de los medicamentos metabolizados renalmente en los riñones)

4. Efectos de los alimentos, etc.

2. Análisis completo de datos de investigación clínica.

1. Análisis de seguridad integral

1. Análisis sistemático de todos los datos de estudios clínicos de seguridad de medicamentos.

2. Describir las características generales de seguridad.

3. Determinar las declaraciones de riesgo que deben incluirse en el prospecto del medicamento.

2. Análisis completo de efectividad.

1. Realizar un análisis sistemático de todos los datos de investigación de efectividad clínica para la misma indicación para la cual se solicitará el registro del medicamento.

1. investigación completada

2. La investigación finalizó prematuramente según un plan de investigación preespecificado. (Tales como terminación anticipada debido a que los resultados de efectividad alcanzaron condiciones preestablecidas durante el análisis intermedio)

3. investigación en curso

4. Investigación que ha sido terminada pero no completada.

5. Investigación sobre el legado histórico

6. Un breve resumen de la información clave sobre el diseño y los resultados de efectividad de todos los estudios clínicos de la lista. (independientemente de si los resultados de efectividad son estadísticamente significativos)

2. Comparar las fortalezas y debilidades de diferentes datos de investigación.

3. Describir las características generales de efectividad.

4. Explique por qué algunos datos importantes de la investigación no se incluyeron en el análisis.

3. Contenido de análisis integral de efectividad.

1. Compare información clave de diseño y métodos de análisis estadístico en todos los estudios clínicos y analice su impacto en los resultados de efectividad.

2. Comparar y metaanalizar los resultados de efectividad de todos los estudios clínicos.

3. Comparar y metaanalizar los resultados de efectividad para subgrupos de todos los estudios clínicos (si es necesario)

4. Análisis completo de datos de estudios de farmacología clínica que evalúan la relación entre la exposición (dosis o concentración plasmática) y los efectos, combinados con resultados de efectividad de estudios clínicos, para respaldar la dosificación y el uso en los prospectos de los medicamentos.

5. Comparar, resumir y discutir los datos de efectividad, tolerabilidad y discontinuación del fármaco a largo plazo presentados en todos los estudios clínicos.

4. metanálisis

Análisis combinado de datos a nivel individual o grupal de estudios independientes.

Resumen de estudios clínicos individuales

1. Contenido de la presentación (información clave de la investigación), descripción, comparación, discusión de los elementos del diseño de la investigación.

1. Para los estudios clínicos individuales que no están incluidos en el análisis integral de efectividad, se deben explicar las razones.

2. Indicaciones de drogas

3. Criterios clave de entrada

Métodos de selección de sujetos, como estado de la enfermedad, características demográficas, medicación concomitante previa, estrategia y diseño de enriquecimiento, período inicial de placebo, etc.

4. Número de estudio, estado del estudio (como en curso o completado), área de estudio, propósito de la investigación, etapa del estudio (como Fase II o Fase III)

5. Tipo de comparación (por ejemplo, superioridad o no inferioridad)

Tipo de comparación, como diseños de superioridad, equivalencia o no inferioridad, etc. Cuando se utiliza un diseño de no inferioridad, se debe dar una explicación especial sobre si el margen de no inferioridad es razonable y si se establece el supuesto de constancia.

6. Grupo de ensayo, tipo de control (como placebo o control activo de fármacos)

1. Control del mismo periodo

El grupo experimental y el grupo de control se seleccionan de la misma población de investigación y se tratan con medicamentos al mismo tiempo, como control con placebo, control sin medicamento/en blanco, control positivo con medicamento y control dosis-efecto. Cuando se utiliza un control positivo de drogas, se deben explicar específicamente las razones para seleccionar el medicamento positivo.

2. control externo

Controles históricos, controles paralelos, controles de valor objetivo o controles sintéticos fuera de la población de estudio, etc.

3. múltiples controles

Utilizar tanto un control de placebo como un control activo, o varias dosis de un fármaco de prueba y varias dosis de un control activo, en un estudio

7. Tamaño de la muestra (como el número preestablecido y real de grupos inscritos y el número de asignaciones de grupo)

Parámetros de estimación del tamaño de la muestra, métodos de estimación, ratio de asignación de grupos experimentales, etc.

8. Métodos de aleatorización y factores de estratificación de la aleatorización.

Aleatorización simple, aleatorización en bloques, aleatorización en bloques estratificada, etc., o aleatorización adaptativa, como métodos de minimización, etc., y sistemas de asignación aleatoria, como sistemas de respuesta interactivos;

9. Método de cegamiento (por ejemplo, diseño simple ciego, doble ciego o abierto)

Diseños simple ciego, doble ciego y abiertos, etc., así como métodos de simulación como el olor o el color del fármaco de prueba (como el uso de agentes simulados)

10. Régimen de medicación

11. Definiciones estándar de criterios de valoración de eficacia y resultados de eficacia, etc.

Enumere al menos la estimación puntual, la estimación de intervalo y el valor P (si corresponde) para sus criterios de valoración de eficacia primarios y secundarios clave.

Selección de criterios de valoración de eficacia

Si el criterio de valoración de eficacia es un criterio de valoración sustituto, se debe discutir la justificación para seleccionar el criterio de valoración y la justificación que respalda su predicción del resultado clínico. Si el criterio de valoración de eficacia es un indicador de evaluación de resultados clínicos utilizado por primera vez (como resultados informados por el paciente, resultados informados por el médico, etc.), se debe explicar la racionalidad de su uso.

12. Reponer

1. Selección de dosis de medicamento

Dosis fija, dosis flexible, titulación forzada, etc.

2. Duración del tratamiento y duración del estudio.

Si la duración del tratamiento es de 1 mes, la duración del seguimiento es de 3 meses.

3. Uso de comités independientes en la investigación.

Como el comité de seguimiento de datos, el comité de adjudicación de parámetros, etc.

4. características de diseño adaptativo

Como reestimación del tamaño de la muestra, diseño secuencial de grupos, abandono o adición de grupos de tratamiento, cambios en los criterios de inclusión de pacientes, etc. Se debe prestar especial atención a si los cambios en las medidas de investigación están preestablecidos y si la tasa total de error de Tipo I está efectivamente controlada, etc.

2. Descripción, comparación y discusión de métodos de análisis estadístico.

1. Compare las similitudes y diferencias en los métodos de análisis estadístico para los criterios de valoración de eficacia primarios y secundarios clave de cada estudio clínico, como el análisis de covarianza utilizando diferentes covariables, etc.

2. Compare los métodos de tratamiento del abandono de sujetos y los datos faltantes en cada estudio clínico

3. Si es necesario, también se pueden discutir métodos de análisis estadístico no preestablecidos en cada estudio clínico individual.

Análisis global de resultados de efectividad.

Comparaciones entre estudios clínicos individuales.

Lista que muestra el número de sujetos, el número de abandonos, las características demográficas, las características iniciales, etc. de cada estudio clínico.

Listas o gráficos (como diagramas de bosque) para mostrar y comparar resultados de efectividad de estudios individuales.

1. Centrarse en los criterios de valoración de eficacia primarios y secundarios clave

2. Combinado con datos demográficos del sujeto y características iniciales (p. ej., gravedad de la enfermedad), criterios de inclusión o exclusión, tipo de control, Se analizan la dosis de exposición, la duración de la exposición y los métodos de análisis estadístico.

3. Analizar la coherencia de los resultados de eficacia entre temas y regiones (si están disponibles)

4. Si un determinado criterio de valoración de eficacia tiene una importancia diferente pero repetida en múltiples estudios clínicos individuales, también se puede comparar y analizar (incluso si no es estadísticamente significativo) como un contenido de evaluación importante de la eficacia del fármaco.

5. Los resultados de eficacia de estudios clínicos individuales con características de diseño de estudio iguales o similares (como grupos de control iguales o similares) deben compararse y discutirse juntos.

6. Los estudios clínicos que confirman la efectividad de la población china basándose en datos de investigaciones extranjeras (como estudios puente) deben mencionarse específicamente durante la discusión y proporcionar otra información de respaldo para extrapolar los datos de investigaciones extranjeras a la población china.

Metanálisis de estudios clínicos individuales.

1. Se recomienda utilizar datos a nivel individual para el metanálisis.

2. Durante el metanálisis, los estudios individuales deben seleccionarse cuidadosamente para minimizar el sesgo de selección y garantizar la credibilidad de los resultados del análisis.

3. Tener en cuenta la heterogeneidad entre los estudios individuales.

4. Los estudios únicos con diferentes características de diseño generalmente no son adecuados para el metanálisis.

Los estudios de un solo grupo y los estudios con controles paralelos no deben someterse a metanálisis

5. Explicar la justificación de los métodos utilizados en el metanálisis de los resultados de efectividad de estudios clínicos individuales.

Análisis de subgrupos

Objetivo

Comparación: evaluar la coherencia de los resultados de eficacia entre subgrupos de personas en estudios individuales

Metanálisis: evalúa con precisión las diferencias en los resultados de efectividad entre subgrupos de personas, lo que puede proporcionar hipótesis para futuras investigaciones clínicas.

forma

Los subgrupos y sus definiciones en cada estudio individual se presentan en forma de tabla.

El análisis de población de subgrupos se puede mostrar en tablas o gráficos (especialmente diagramas de bosque) y generalmente no se requiere inferencia estadística.

contenido

Evaluar el impacto de las características demográficas clave (p. ej., edad, sexo) y otros factores intrínsecos y extrínsecos relevantes (p. ej., gravedad de la enfermedad, tratamientos previos, medicamentos concomitantes, insuficiencia renal o hepática) sobre los resultados de eficacia.

Evaluar las diferencias en los resultados de efectividad entre países y regiones.

Análisis de información clínica relacionada con la dosis recomendada del fármaco.

Analizar contenido

1. Rango de dosis recomendado, incluidas la dosis inicial y la dosis máxima

2. Límite de dosis inferior en el que aumentar la dosis no produce una mayor eficacia

3. Posología por indicación y subgrupo

4. Frecuencia de medicación

5. Cómo valorar las dosis

6. Recomendaciones de medicación basadas en datos de farmacología clínica (por ejemplo, efectos de los alimentos)

7. Se requieren ajustes de dosis debido a interacciones medicamentosas o poblaciones especiales.

Niños, ancianos, grupos definidos por características genéticas, personas con disfunción hepática y renal.

8. Notas importantes sobre el cumplimiento del régimen de medicación

9. Cualquier otro consejo relacionado con la medicina personalizada

enfocar

1. Los análisis de estudios individuales que respaldan las recomendaciones de dosis, así como de cualquier estudio cruzado, deben incluirse en el análisis combinado.

2. Si el preparado utilizado en el estudio no coincide con el preparado que se va a comercializar, se deberá indicar su comparabilidad.

3. Se deben describir las desviaciones causadas por características no lineales de la farmacocinética, las posibles causas y su impacto en el uso clínico.

como efectos retardados, efectos de tolerancia o inducción enzimática

4. Las limitaciones de los datos deben describirse y evaluarse.

Si el estudio utiliza un diseño de titulación en lugar de un diseño de dosis fija

5. El método de administración de cada estudio debe describirse claramente (por ejemplo, una vez al día por la mañana o antes de las comidas).

6. La dosis para cada grupo de tratamiento debe describirse claramente.

7. Información sobre cambios de medicación en caso de eventos adversos

8. Información sobre cambios de medicación cuando alguna medida crítica especificada en el protocolo del estudio afecta el régimen de medicación.

como la titulación del nivel de dosis

9. Se debe describir el método utilizado para evaluar las diferencias en las relaciones dosis-respuesta.

1. Estudios específicos realizados en subgrupos de personas.

2. Analizar resultados de efectividad por subgrupos

3. Métodos de estudio para detectar la concentración de fármacos en sangre.

Análisis de efectividad, tolerabilidad y discontinuación a largo plazo.

1. Recopilar tanto como sea posible toda la información disponible de observaciones a largo plazo.

2. Describir información de observación a largo plazo, como el uso de dosis, la duración de la exposición y los motivos de la interrupción.

3. Analizar los cambios en la eficacia y la tolerabilidad a lo largo del tiempo y el impacto de otros medicamentos concomitantes en la eficacia.

4. Resumen y discusión sobre efectividad, tolerabilidad e interrupción.

5. El análisis debe centrarse en los resultados de eficacia de estudios clínicos controlados.

6. Hacer una distinción clara entre estudios bien controlados y estudios que están diseñados con menos rigor.

consideraciones regulatorias

1. Desarrollar y presentar un plan de análisis estadístico para un análisis integral de la efectividad.

1. Describir estrategias de análisis, métodos de análisis y métodos de metanálisis.

2. Presentar junto con un informe completo de análisis de eficacia.

3. Los informes sobre la información de efectividad general de los estudios clínicos requeridos por CTD o eCTD deben cumplir con los requisitos de formato de este documento.

4. Comunicarse plenamente con las agencias reguladoras antes o durante el proceso de formulación.

2. Los metanálisis de los resultados de efectividad solo deben usarse como evidencia de respaldo.

No puede reemplazar el papel confirmatorio de los estudios individuales.

3. Análisis completo de efectividad discriminante y resumen de efectividad clínica.

1. Un análisis integral de efectividad es un análisis integral de los resultados de efectividad de todos los estudios clínicos.

2. El análisis exhaustivo de la eficacia debe incluirse en la Sección 5.3.5.3 "Informe de análisis de datos de estudios múltiples" del Módulo 5 de CTD/eCTD

3. El resumen de efectividad clínica es un resumen del informe de análisis de efectividad integral y no debe contener ningún análisis o conclusión que no sea el análisis de efectividad integral.

4. El resumen de eficacia clínica debe colocarse en el Módulo 2, Sección 2.7.3 "Resumen de eficacia clínica"

5. Cuando hay datos muy limitados disponibles de estudios clínicos

1. Estudios clínicos de medicamentos huérfanos, o solo un estudio clínico, o solo incluyen algunos estudios clínicos pequeños

2. El cuerpo principal del informe de análisis de eficacia integral se puede utilizar como resumen de la eficacia clínica.

3. La parte principal se encuentra en la Sección 2.7.3 del Módulo 2.

4. Las tablas, figuras y conjuntos de datos se incluyen como apéndices en la Sección 5.3.5.3 del Módulo 5.

5. Proporcionar explicaciones claras en las secciones correspondientes del Módulo 2 y Módulo 5.

4. Impacto de la aplicación de ICH E9(R1) en la implementación de esta guía

A medida que se acumule experiencia práctica, estas directrices se revisarán más a fondo.

Objetivos estimados y análisis de sensibilidad en ensayos clínicos.

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