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Galería de mapas mentales Toxicología 2 Transporte biológico y biotransformación de sustancias químicas exógenas en el organismo.
Toxicología 2 Transporte biológico y biotransformación de sustancias químicas exógenas en el organismo.
Este mapa cerebral presenta el transporte biológico, la biotransformación, la cinética toxicológica, etc. de sustancias químicas exógenas en el cuerpo. ¡Espero que pueda ser útil para todos!
Editado a las 2024-02-17 15:35:31,
- Breve historia del tiempo
Este es un mapa mental sobre una breve historia del tiempo. "Una breve historia del tiempo" es una obra de divulgación científica con una influencia de gran alcance. No sólo presenta los conceptos básicos de cosmología y relatividad, sino que también analiza los agujeros negros y la expansión. del universo. temas científicos de vanguardia como la inflación y la teoría de cuerdas.
- ¿Cuáles son los métodos de fijación de precios para los subcontratos de proyectos bajo el modelo de contratación general EPC
¿Cuáles son los métodos de fijación de precios para los subcontratos de proyectos bajo el modelo de contratación general EPC? EPC (Ingeniería, Adquisiciones, Construcción) significa que el contratista general es responsable de todo el proceso de diseño, adquisición, construcción e instalación del proyecto, y es responsable de los servicios de operación de prueba.
- Puntos de conocimiento que los ingenieros de Java deben dominar en cada etapa
Los puntos de conocimiento que los ingenieros de Java deben dominar en cada etapa se presentan en detalle y el conocimiento es completo, espero que pueda ser útil para todos.
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- Resumen
Toxicología 3 Factores y mecanismos que influyen en los efectos tóxicos de las sustancias químicas exógenas.
Toxicología 2 Transporte biológico y biotransformación de sustancias químicas exógenas en el organismo.
revisar
efectos tóxicos
cambios en el tiempo y el espacio
Absorción
Distribución
Excreción
cambios en los rasgos
Metabolismo
La importancia de la investigación ADME
Aclarar el mecanismo de los efectos tóxicos, predecir la toxicidad y su eliminación.
Aclarar el mecanismo de toxicidad combinada e interacciones en ADME.
Prevenir y tratar el envenenamiento cambiando el proceso ADME
Determinantes de los efectos tóxicos de los venenos químicos en el organismo.
Toxicidad inherente y niveles de exposición a venenos químicos.
La concentración o duración de los venenos químicos o sus metabolitos activos en los órganos diana (relacionados con el proceso ADME)
1. Transporte biológico de sustancias químicas exógenas en el organismo (procesos de absorción, distribución y excreción)
biopelícula
Término general para membrana celular y membrana de orgánulo.
componente lipídico de la membrana
Componentes proteicos incrustados en lípidos.
Porosidad del biofilm (4nm-70nm)
composición
transporte biológico
Principales factores que afectan el transbordo.
La estructura, el peso molecular, el coeficiente de partición lípido-agua y la capacidad de carga de la sustancia química exógena.
Similitud de sustancias endógenas.
especie, parte
Coeficiente de partición lípido-agua
Es la relación entre la solubilidad de una sustancia en la fase lipídica y la fase acuosa cuando la distribución de la fase lipídica y la fase acuosa alcanza el equilibrio. En el trabajo real, a menudo se utilizan n-octanol, cloroformo o hexano para representar la fase lipídica.
Transporte pasivo (alto → bajo)
difusión simple
Los productos químicos se difunden desde el lado de alta concentración de la biopelícula hacia el lado de baja concentración. Las concentraciones en ambos lados alcanzan un equilibrio dinámico y la difusión termina.
objeto
Moléculas pequeñas no polares liposolubles (CO2 y O2)
Condiciones para que ocurra la difusión simple.
Hay un gradiente de concentración a ambos lados de la membrana.
Las sustancias químicas exógenas son liposolubles.
Las sustancias químicas se encuentran en un estado no disociado.
Factores que afectan la difusión simple.
Diferencia de gradiente de concentración
Solubilidad química en grasas
Coeficiente de partición lípido-agua = solubilidad en fase lipídica/fase acuosa
Estado de ionización o disociación, pH de los fluidos corporales.
Concentración de proteínas en ambos lados de la membrana y afinidad proteica.
Características de la difusión simple.
Sigue el gradiente de concentración y no consume energía.
Sin reacción química con la biopelícula.
es un proceso físico simple
Importancia toxicológica
La mayoría de las sustancias químicas exógenas se transportan biológicamente por difusión simple.
filtración de poros de membrana
Dependiendo del gradiente de presión osmótica y la presión hidrostática en ambos lados de la biopelícula, las sustancias químicas exógenas solubles en agua pasan a través de los poros hidrófilos de la biopelícula.
pequeñas moléculas polares sin carga
Factores de influencia
El peso molecular de una sustancia química.
Poro de 4 nm: >200 moléculas no pasarán a través
Poro de 70 nm: >60 000 (60 000) moléculas no pueden pasar a través
Importancia toxicológica
El agua y las sustancias solubles en agua completan el proceso de transporte biológico mediante filtración.
transporte especial
Las sustancias químicas exógenas primero se combinan físicamente con ciertas sustancias (portadores) en el cuerpo y luego atraviesan la membrana biológica.
Difusión facilitada (alta → baja) (difusión facilitada)
Concepto: Difusión de sustancias de moléculas pequeñas solubles en agua a lo largo del gradiente de concentración con la ayuda de proteínas portadoras.
Objeto: Pequeñas moléculas solubles en agua como glucosa, aminoácidos, nucleótidos, etc.
Características: movimiento a lo largo del gradiente de concentración, fenómeno de saturación, especificidad estructural, inhibición competitiva.
Características
La sustancia es insoluble en lípidos y requiere un vehículo.
Alta concentración → movimiento de baja concentración, sin consumo de energía
Utilizando portadores, las biopelículas tienen cierta iniciativa o selectividad, pero no pueden revertir el gradiente de concentración y tienen propiedades de difusión, también llamada difusión promovida.
Transporte activo (bajo → alto)
Las sustancias químicas se difunden desde el lado de baja concentración de la membrana celular al lado de alta concentración con consumo de energía.
Características
Puede transportar diversas sustancias, requiriendo la participación de un transportista.
Transporte en gradiente de concentración reversible de sustancias químicas exógenas.
Consume energía y los inhibidores metabólicos bloquean los procesos de transporte.
Los transportistas son específicos y selectivos para las sustancias químicas exógenas transportadas.
Existe un cierto límite en la capacidad de transporte y el transportista puede llegar a un estado de saturación.
La inhibición competitiva puede ocurrir entre dos sustancias químicas exógenas.
Actualmente hay 8 sistemas de transporte activo identificados
Transportistas y sus familias.
proteína de resistencia a múltiples fármacos
proteínas de resistencia a múltiples medicamentos
Péptido transportador de aniones orgánicos
transportador de aniones orgánicos
transportador de cationes orgánicos
transportador de nucleótidos
transportador de iones metálicos divalentes
transportador de péptidos
transporte de membrana
endocitosis
Pinocitosis y fagocitosis: las sustancias químicas extrañas líquidas o sólidas están rodeadas por membranas biológicas que sobresalen, y luego las gotitas rodeadas o partículas más grandes se incorporan a las células para lograr el propósito del transporte. La primera se llama pinocitosis y la segunda se llama fagocitosis. colectivamente llamado endocitosis.
exocitosis
El proceso mediante el cual las partículas se transportan fuera de las células.
2. Transformación biológica (proceso de cambio metabólico de venenos químicos)
1. Absorción
definición
Se refiere al proceso mediante el cual sustancias químicas exógenas ingresan (transportan) a la circulación sanguínea desde el sitio de contacto (como el tracto gastrointestinal, el tracto respiratorio o la piel) a través de la membrana biológica.
primer paso del hígado
Significa que las sustancias químicas exógenas absorbidas a través del tracto gastrointestinal ingresan primero al hígado y pueden sufrir una transformación metabólica en el hígado.
efecto de primer paso
Hay un efecto de primer paso en la mucosa gastrointestinal, el hígado y los pulmones. El efecto de primer paso puede reducir la cantidad de sustancias químicas exógenas que llegan a los tejidos de los órganos diana a través de la circulación sistémica o puede mitigar los efectos tóxicos.
Reducción de compuestos nitro aromáticos a aminas aromáticas (cancerígenos, bociógenos)
principal vía de absorción
1. Absorción a través del tracto gastrointestinal (aditivos alimentarios, etc.)
El tracto gastrointestinal es la principal vía de absorción de sustancias químicas exógenas.
La absorción de compuestos exógenos en el tracto gastrointestinal puede ocurrir en cualquier lugar, principalmente en el intestino delgado.
Modo de absorción: principalmente mediante difusión simple, mediante filtración, pinocitosis o fagocitosis y sistema de transporte activo.
Factores que afectan la absorción gastrointestinal.
Estructura molecular y propiedades físicas y químicas de los productos químicos.
pH gastrointestinal
Peristaltismo del tracto gastrointestinal.
Ciertas sustancias y flora en el tracto gastrointestinal.
Los ácidos orgánicos débiles, las bases orgánicas débiles y las sustancias químicas exógenas solubles en agua con pesos moleculares pequeños se absorben principalmente en el estómago (difusión simple), el intestino delgado (difusión simple) y todo el tracto digestivo (filtración) del tracto digestivo.
Los ácidos orgánicos se encuentran principalmente en estado no disociado en el estómago, son altamente solubles en grasa y se absorben en el estómago y el duodeno.
Las bases orgánicas son difíciles de disociar en el estómago y se absorben principalmente en el intestino delgado.
Los productos químicos exógenos solubles en agua con un peso molecular más pequeño se pueden filtrar a través de los poros de la membrana.
Ciertos productos químicos se absorben a través del mismo sistema de transporte especializado.
El fluorouracilo se absorbe a través del sistema de transporte de pirimidina.
El talio, el cobalto y el manganeso se absorben a través del sistema de transporte del hierro.
El plomo se absorbe a través de transportadores de calcio.
2. Absorción respiratoria (venenos gaseosos, venenos industriales)
Estructura y características fisiológicas alveolares.
No pasa por el hígado y entra directamente a la circulación sistémica.
principalmente por difusión simple
Diferentes factores afectan la absorción pulmonar de gases, vapores y aerosoles.
1 Factores que influyen en la absorción de venenos gaseosos a través de los pulmones.
Concentración de venenos gaseosos (presión parcial del veneno en el aire)
Solubilidad de venenos gaseosos en sangre.
Ventilación alveolar y flujo sanguíneo.
La relación entre la ventilación alveolar y el flujo sanguíneo (relación ventilación/flujo sanguíneo)
coeficiente de partición de gases en sangre
Cuando la presión parcial de una sustancia química exógena en ambos lados de la membrana respiratoria alcanza el equilibrio dinámico, la relación entre la concentración en la sangre y la concentración en el aire alveolar
La tasa de absorción de sustancias químicas gaseosas a través del tracto respiratorio depende principalmente del coeficiente de distribución sangre/gas.
Las sustancias químicas gaseosas con coeficientes de distribución de gases en sangre bajos dependen principalmente del flujo sanguíneo transpulmonar, y se necesitan entre 8 y 21 minutos para alcanzar el equilibrio de la fase de gases en sangre.
Las sustancias químicas gaseosas con coeficientes de distribución de gases en sangre altos dependen principalmente de la frecuencia y profundidad respiratoria, y se necesitan al menos 1 hora para alcanzar el equilibrio de la fase de gases en sangre.
(Se puede pensar en el gas de los alvéolos como una carga y en los gases en sangre como el compartimento de un vehículo de carga).
2 Factores que influyen en la absorción pulmonar de venenos en aerosol
tamaño de las partículas en aerosol
≥5 mm, depositado en la nasofaringe
2-5 mm, depositados en los traqueobronquios
1 mm y menos, alcanzando los alvéolos.
Solubilidad en agua de productos químicos en aerosoles.
Alta solubilidad, absorción del tracto respiratorio superior.
Baja solubilidad, fácil de llegar a los alvéolos y ser absorbido.
3． Absorbido a través de la piel (cosméticos, etc.)
1 La primera etapa de la absorción percutánea Etapa de penetración: las sustancias químicas exógenas se difunden a través de la epidermis de la piel (es decir, el estrato córneo)
Las sustancias polares se difunden a través de la superficie exterior de los filamentos proteicos de la cutícula que contienen agua.
Las moléculas no polares se disuelven en la matriz lipídica entre los filamentos de proteínas y se difunden.
2 La segunda etapa de la absorción percutánea: etapa de absorción: desde el estrato córneo hacia la capa papilar y la dermis, y se absorbe en la sangre.
El veneno se difunde a través de las capas más profundas de la epidermis (capa granular, capa espinosa y capa germinal) y la dermis, y luego ingresa a la circulación sistémica a través de las venas intradérmicas y los vasos linfáticos capilares.
La velocidad de difusión depende del flujo sanguíneo, el movimiento del líquido intercelular y la interacción con los componentes dérmicos.
Método de absorción: difusión simple.
Barrera limitante de la frecuencia: estrato córneo de la epidermis.
Factores que afectan la absorción percutánea.
Coeficiente de partición grasa-agua
peso molecular
Daño epidérmico
Piel húmeda
Disolvente (DMSO)
Diferentes especies animales tienen diferente permeabilidad de la piel.
Tanto la absorción transdérmica del apéndice como la penetración del estrato córneo dependen en gran medida de la especie.
Diferencias entre especies en el flujo sanguíneo de la piel y biotransformaciones de la piel que facilitan la absorción.
La piel en diferentes partes del cuerpo humano tiene diferente permeabilidad a los venenos.
Escroto > Abdomen > Frente > Palmas > Plantas
4. Absorción por otras vías
Inyección intravenosa
Entra directamente en la sangre y se distribuye por todo el cuerpo.
inyección intraperitoneal
Suministro de sangre rico y gran superficie relativa, rápida absorción.
Inyección subcutánea o intramuscular.
Se absorbe lentamente y puede entrar directamente en la circulación corporal.
2. Distribución
Se refiere al proceso en el que las sustancias químicas exógenas ingresan a la sangre u otros fluidos corporales mediante absorción y se dispersan en varias células de tejidos por todo el cuerpo con el flujo de sangre o líquido linfático. Las características son una distribución desigual.
Características de distribución
El flujo sanguíneo y la afinidad son factores clave que afectan la distribución.
La fase inicial depende principalmente de la tasa de perfusión.
Con el paso del tiempo se produce una redistribución.
No es fácil atravesar la membrana celular y su distribución es limitada. Sólo permanece en la sangre.
Pasa rápidamente a través de la membrana celular y se distribuye por todo el cuerpo.
Acumulación debida a unión a proteínas, transporte activo o alta solubilidad en lípidos
Principales factores que afectan la distribución.
Flujo sanguíneo de órganos o tejidos y afinidad por sustancias químicas extrañas.
Los productos químicos se unen a las proteínas plasmáticas.
Los productos químicos se combinan con otros componentes del tejido.
Depósitos de almacenamiento de sustancias químicas en tejido graso y huesos.
La influencia de varias barreras en el cuerpo.
3. Almacenamiento
El lugar de acumulación es el depósito de almacenamiento.
1 El hígado y los riñones sirven como depósitos de almacenamiento.
El hígado y los riñones tienen la capacidad de unirse a muchas sustancias químicas exógenas. Las células de los tejidos contienen algunas proteínas de unión especiales.
Proteína ligando (ligandina)
metalotioneína
2El tejido adiposo como depósito de almacenamiento
La materia orgánica liposoluble se distribuye y acumula fácilmente en la grasa corporal.
El almacenamiento de grasa reduce la concentración en los órganos diana
Productos químicos menos tóxicos para las personas obesas que para las delgadas
Uso rápido de grasas, aumento repentino de la concentración en sangre que provoca intoxicación.
3. El tejido óseo como reservorio
Ciertos componentes del tejido óseo tienen afinidades especiales con determinadas sustancias químicas, lo que da lugar a altas concentraciones.
El hecho de que las sustancias químicas depositadas y almacenadas en los huesos tengan efectos dañinos depende de su naturaleza.
Las toxinas de la biblioteca mantienen un equilibrio dinámico con formas libres en plasma
Las sustancias químicas acumuladas tienen vidas medias biológicas largas
¿Importancia toxicológica de las proteínas plasmáticas como reservorios?
Todas las proteínas plasmáticas tienen funciones de unión, pero las cantidades de unión son diferentes.
La fuerte capacidad de combinación competitiva reemplaza a aquellos que se han combinado.
Las moléculas de unión son grandes, lo que retrasa la eliminación y prolonga los efectos tóxicos.
Reducir la concentración libre y aumentar la difusión desde el tracto gastrointestinal a la sangre.
La unión es reversible y forma un equilibrio dinámico con la forma libre.
barrera especial
Una barrera es un mecanismo de protección fisiológico que previene o reduce la entrada de sustancias químicas a determinados tejidos y órganos.
Incluye principalmente la barrera hematoencefálica y la barrera placentaria.
barrera hematoencefálica
Estructura funcional especial compuesta por células endoteliales capilares y la piamadre que reúne los astrocitos que rodean los capilares. No es una barrera completa, sólo que es menos permeable que la mayoría de las otras partes del cuerpo.
Características estructurales de la barrera hematoencefálica.
① Las células endoteliales capilares están relativamente estrechamente conectadas entre sí.
② Las células endoteliales capilares del tejido cerebral no tienen pinocitosis.
③ Menos agujeros y fisuras en las células endoteliales
④ Hay muchos astrocitos fuera de la membrana basal y están estrechamente conectados
⑤ Los astrocitos producen mucopolisacáridos y los secretan entre ellos y las células endoteliales para aumentar la adhesión.
Razones por las que los venenos no pueden entrar fácilmente al SNC
Las células endoteliales vasculares del SNC están estrechamente acopladas y no tienen poros entre las células.
Las células endoteliales contienen proteínas resistentes a múltiples fármacos que transportan sustancias de regreso al torrente sanguíneo.
Los capilares del SNC están rodeados de astrocitos (células)
La concentración de proteínas en el líquido intersticial del SNC es menor que en otras partes.
¿Por qué es importante la barrera hematoencefálica?
Garantizar el intercambio normal de sustancias metabólicas entre la sangre y el tejido cerebral.
Prevenir la entrada de sustancias no deseadas
Mantener la función cerebral normal.
estructura de la barrera hematoencefálica
barrera placentaria
Varias capas de estructuras celulares ubicadas entre la circulación sanguínea materna y el embrión.
Aún no se ha determinado el papel de la placenta en la prevención de que las toxinas del cuerpo de la madre entren al embrión.
El mecanismo por el cual la mayoría de las sustancias químicas atraviesan la placenta es la difusión simple.
Los nutrientes necesarios para el desarrollo embrionario entran mediante transporte activo
El número de capas placentarias es un factor que determina la distribución de sustancias en el cuerpo fetal.
Otras barreras: barrera hemato-ojo, barrera hemato-testicular.
La barrera no impide eficazmente el transporte de sustancias lipófilas.
4. Excreción (metabolismo y excreción de venenos químicos)
Se refiere al proceso de transporte de sustancias químicas y metabolitos fuera del cuerpo.
forma
1. Excreción renal (orina)
filtración glomerular
Poros de membrana 40-80Å, MW<69000
Secreción tubular activa
Venenos orgánicos aniónicos y catiónicos unidos a proteínas.
reabsorción tubular
Las sustancias polares se excretan por la orina; las sustancias liposolubles se reabsorben.
¿Cuál es la importancia toxicológica de la reabsorción del túbulo proximal renal?
Las proteínas plasmáticas de pequeño peso molecular filtradas por el glomérulo se combinan con toxinas y pueden regresar a las células del túbulo proximal, provocando toxicidad.
El cadmio unido a la metalotioneína es fácilmente absorbido por los riñones y causa daño renal.
Razones de las diferencias entre especies en el aclaramiento renal.
Las diferencias en el pH de la orina entre especies conducen a diferencias en la excreción renal de ácidos y bases orgánicos débiles.
Diferencias en la unión a proteínas plasmáticas y el aclaramiento renal de sustancias químicas filtradas por el glomérulo
Causado por diferencias en la secreción renal activa.
2. Excreción fecal
La porción no absorbida se mezcla con el alimento no absorbido y se excreta.
1 Excreción de bilis: el principal mecanismo por el que la sangre ingresa al tracto gastrointestinal
Excretado por el hígado junto con la bilis.
Las sustancias químicas se excretan en la bilis de las células parenquimatosas del hígado.
La ruta de las sustancias químicas desde la bilis hasta el intestino delgado.
Excretado directamente del cuerpo.
Circulación enterohepática
definición
Algunas sustancias químicas exógenas forman conjugados durante el proceso de transformación biológica y se excretan en la bilis; la flora intestinal y la glucuronidasa presente en el intestino hidrolizan algunos de los conjugados, son reabsorbidos por el intestino y regresan al hígado para formar la circulación enterohepática.
significado
Reducir la velocidad de excreción, prolongar el t1/2 y la duración de los efectos tóxicos.
2 Excreción intestinal: baja tasa de biotransformación y aclaramiento renal bajo
3. Pared y flora intestinal: la bilis no absorbida o partes de la pared intestinal son ingeridas y metabolizadas por microorganismos intestinales a través de la permeabilidad de la membrana.
3. Excreción a través de los pulmones (espiración)
Las sustancias que existen principalmente en fase gaseosa a temperaturas normales se excretan principalmente a través de los pulmones. Los líquidos volátiles y sus fases gaseosas se encuentran en equilibrio dinámico en los alvéolos y también pueden excretarse a través de los pulmones.
La excreción pulmonar se produce por difusión simple.
La velocidad de excreción es inversamente proporcional al coeficiente de distribución sangre/gas. Cuanto mayor sea el coeficiente de distribución sangre/gas, más lenta será la excreción.
La cantidad excretada a través de los pulmones es proporcional a su presión parcial de gas.
La tasa de descarga es aproximadamente inversamente proporcional a su tasa de absorción.
4. Excreción por otras vías (secreciones: sudor, saliva, lágrimas y leche)
descarga de leche
Aquellos con coeficientes de partición lípidos/agua elevados, como los pesticidas organoclorados.
Las glándulas sudoríparas y las glándulas salivales secretan: I, Br, F y Hg, etc.
Secreción de cabello y uñas: cabello—Hg, As—uñas
¿Vida media biológica?
El tiempo que tardan las sustancias químicas exógenas en reducirse a la mitad (abreviado como t1/2)
3. Toxicocinética
Partiendo de la perspectiva de la teoría de la tasa, se utilizan modelos matemáticos para analizar y estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de venenos químicos en el cuerpo y sus reglas cinéticas.
Finalidad de los estudios toxicocinéticos.
Contribuye al diseño de estudios toxicológicos.
Explicar el mecanismo de los efectos tóxicos estudiando la relación entre la exposición y la dosis en el órgano diana dependiente del tiempo y los efectos tóxicos.
Determinación de parámetros relacionados con dosis, distribución, metabolismo y eliminación para la evaluación de riesgos en humanos.
(1) Toxicocinética clásica
Las teorías básicas son la teoría de tasas y el modelo compartimental.
modelo de compartimento
Describir la distribución de los venenos en el cuerpo.
Tipo: 3 tipos: primer orden, orden cero y no lineal
La división compartimental depende de la tasa de transporte de sustancias tóxicas en el cuerpo.
concepto basico
habitación (compartimento)
Supongamos que el cuerpo está compuesto por una o más cámaras (espacios delimitados) en las que las sustancias químicas se mueven con el tiempo.
Modelo de habitación individual
Se considera que el cuerpo está compuesto de una unidad, es decir, una vez que el veneno ingresa a la circulación sistémica, se distribuye rápidamente en tejidos, órganos y fluidos corporales, alcanzando un equilibrio dinámico en la distribución y convirtiéndose en un estado dinámicamente uniforme.
Modelo de dos habitaciones
Un sistema que considera el cuerpo como dos unidades con diferentes tasas de distribución de venenos se llama modelo de dos cámaras. Una se llama cámara central y la otra es cámara periférica.
proceso de tasación
El cambio en la concentración de una sustancia química en el cuerpo a lo largo del tiempo debe tener su propio proceso de velocidad.
Eliminar medio periodo
El tiempo necesario para que la concentración de veneno en la sangre en el cuerpo disminuya a la mitad, (t1/2), es un parámetro que indica la tasa de eliminación del veneno, t1/2=0,693/k. Un t1/2 corto indica que el veneno se elimina rápidamente y no es fácil acumular envenenamiento.
Las vitaminas liposolubles tienen una vida media más larga que las vitaminas hidrosolubles
Área bajo la curva (AUC)
Se refiere al área total cubierta bajo la curva de tiempo, en mg·h·L-1. El AUC representa la cantidad relativa de veneno absorbido en la sangre dentro de un cierto período de tiempo después de que el veneno se administra por una determinada vía. Durante la exposición intravenosa, AUC=X0/(Vd·Ke)=C0/Ke
Volumen de distribución aparente (Vd)
Durante el equilibrio dinámico, la relación entre la cantidad de veneno en el cuerpo (D) y la concentración de veneno en la sangre (C) indica el volumen de líquido corporal que debe ocupar el veneno en función de la concentración del veneno en la sangre. La unidad se expresa en L o L/kg. Dado que no representa el volumen real, se especula que el veneno se distribuye dentro de un rango amplio y estrecho.
Vd=D (cantidad de veneno en el cuerpo)/C (concentración de veneno en la sangre) o Vd=D0 (cantidad de veneno intravenoso)/C0 (concentración de veneno en sangre en tiempo cero)
Vd=volumen plasmático, lo que indica que el veneno sólo se distribuye en la sangre.
Vd = volumen total de fluidos corporales, lo que indica que los venenos se distribuyen uniformemente en los fluidos corporales
Vd>volumen de líquido corporal, lo que indica una gran cantidad de absorción tisular, el veneno está unido a proteínas tisulares o tiene una afinidad especial por el veneno, y el fármaco se almacena en un tejido específico.
Constante de tasa de eliminación (Ke)
Representa la velocidad de eliminación de venenos en el cuerpo, que se puede expresar como el porcentaje de venenos eliminados en el cuerpo por unidad de tiempo, y su unidad es h^-1. Un valor de Ke grande indica una tasa de eliminación rápida. Si Ke es 0,5 h^-1, significa que se puede eliminar el 50% por hora.
Liquidación (CL)
El volumen de plasma (parte del volumen de distribución aparente) ocupado por sustancias químicas que pueden eliminarse por todas las vías del cuerpo en unidad de tiempo, es decir, cuántos litros de tóxicos sanguíneos se eliminan por unidad de tiempo, su unidad es L/h o U (h·kg)
Biodisponibilidad (F)
Se refiere al grado en que el cuerpo absorbe y utiliza los venenos. La biodisponibilidad oral se refiere a la relación entre el AUC después de la exposición oral y el AUC después de la inyección intravenosa del veneno, expresada como porcentaje.
F=(AUC po/AUC iv) ×100%
Curva concentración-tiempo
Puede analizar cuantitativamente los cambios dinámicos de los venenos en el cuerpo.
Los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción en el organismo se llevan a cabo simultáneamente.
De hecho, es el valor algebraico de la absorción, la tasa de distribución y la tasa de eliminación.
Principales factores que afectan la curva tiempo-volumen.
Biodisponibilidad de tóxicos.
semiperíodo plasmático
por dosis
Tiempo entre exposiciones
Volumen aparente de distribución del veneno.
exposición diaria total
Curva tiempo-dosis de exposición no intravenosa
periodo latente
absorción y distribución
período persistente
Tasa de absorción y eliminación.
periodo residual
Concentraciones inferiores a las nocivas, pero no eliminadas por completo.
período de incubación
El tiempo transcurrido desde la exposición al veneno hasta la aparición de los efectos tóxicos refleja el proceso de absorción y distribución de los venenos.
Hora punta (hora punta,Tm)
Tiempo para alcanzar la concentración máxima después de la exposición.
Concentración máxima (concentración máxima, Cm)
Es proporcional a la dosis. Cuando la concentración máxima excede la concentración mínima nociva, se producirán efectos tóxicos.
Duración
El tiempo para mantener concentraciones nocivas está relacionado con la tasa de absorción y eliminación.
periodo residual
Las toxinas en el cuerpo se han reducido a concentraciones inferiores a las dañinas, pero aún no se han eliminado por completo del cuerpo. La duración está relacionada con la tasa de eliminación.
La importancia de algunos parámetros toxicocinéticos.
Ka, Tm, Cm, AUC y F representan el grado y la velocidad de absorción del veneno.
Vd representa la distribución de venenos químicos.
Ke, CL y t1/2 reflejan las características de eliminación del veneno.
(2) Cinética de eliminación de tóxicos
Las tasas de absorción, eliminación o biotransformación pueden describirse mediante cinética de primer orden. La velocidad de un proceso cinético de primer orden es proporcional a la concentración del veneno. La dinámica de primer orden obedece a la siguiente fórmula:
dc/dt=kc
c: concentración de veneno en el tiempo t, k: constante de velocidad
La cinética de primer orden entre la dosis administrada y los parámetros toxicocinéticos sigue
Cuando se cambia la dosis, el Ct en el momento correspondiente es proporcional a la dosis administrada.
No existe relación entre t1/2 y la dosis D
El AUC es proporcional a la dosis administrada D
Características de la dinámica de eliminación de primer orden.
① La tasa de eliminación es proporcional a la cantidad que hay en el cuerpo en ese momento.
② Trazar el logaritmo de la concentración plasmática frente al tiempo para obtener una línea recta
③ El semiperíodo (t1/2) es constante y no se ve afectado por los cambios de dosis.
④ La concentración de sustancias tóxicas en el plasma y otros tejidos disminuye en una fracción constante por unidad de tiempo (tasa de eliminación constante, Ke), es decir, una relación de atenuación constante.
Características de la dinámica de eliminación de orden cero.
① La gráfica de la concentración plasmática versus el tiempo es una línea recta.
② La tasa de eliminación es constante, una atenuación constante, y el período de vida media no tiene nada que ver con la cantidad de veneno en el cuerpo.
③ El período de vida media (t1/2) del veneno aumenta a medida que aumenta la concentración o dosis inicial.
(3) Dinámica no lineal
Significa que la dosis de sustancias químicas exógenas es grande, y algunos procesos de sustancias químicas en el cuerpo no cumplen con los requisitos de los procesos de velocidad lineal, y existen características no lineales obvias.
Principales causas de la toxicocinética no lineal.
① Grandes dosis de sustancias químicas exógenas
② En el proceso de absorción, distribución, metabolismo y excreción intervienen enzimas, transportadores y sistemas de transporte.
Indica la presencia de toxicocinética no lineal.
① La dinámica de eliminación no presenta características cinéticas de primer orden.
② La vida media del veneno aumenta con la dosis.
③ La relación entre la concentración plasmática AUC y la dosis no es proporcional
④ La naturaleza y cantidad de excretas cambian con la dosis.
⑤ La biotransformación por la misma enzima muestra una inhibición competitiva de la excreción.
⑥ Después de la saturación de dosis, la curva dosis-respuesta muestra cambios desproporcionados
La importancia de los procesos dinámicos no lineales en toxicología.
Venenos con características cinéticas no lineales, el aumento de la concentración en sangre no es proporcional al aumento de la dosis durante la exposición repetida.
Aumentar la dosis aumentará la concentración de veneno en la sangre en estado estacionario más allá del aumento proporcional y los efectos tóxicos aumentarán.
(4) Modelo de toxicocinética fisiológica (toxicocinética fisiológica)
Un modelo que está más acorde con las condiciones específicas de los cambios dinámicos de los venenos en el cuerpo.
Reemplazo de compartimentos en el modelo clásico por “cámaras fisiológicas”
Las "cámaras fisiológicas" representan respectivamente órganos, tejidos o fluidos corporales individuales o grupales relacionados con la distribución de venenos en el cuerpo.
Usos del modelo toxicocinético fisiológico.
Predecir la dosis de tóxicos o sus metabolitos en los tejidos diana.
Utilizar dosis objetivo para proporcionar una base fiable para la evaluación de riesgos
Predecir diferentes rutas de exposición, dosis y dosis objetivo.
Ayuda a reducir la incertidumbre de los métodos de extrapolación tradicionales.
4. Proceso de cambio metabólico de venenos químicos de biotransformación.
Proceso en el que sustancias químicas exógenas sufren una transformación metabólica (principalmente en el hígado) catalizada por una variedad de enzimas en el cuerpo para formar sus derivados y productos de degradación. Es el principal mecanismo del cuerpo para mantener la homeostasis.
Tipo de reacción de biotransformación
La primera etapa: reacción de fase I (oxidación, reducción e hidrólisis) (metablismo de fase Ⅰ)
Se refiere a la exposición de sustancias químicas exógenas o a la generación de grupos polares, como -OH, -NH2, -SH, -COOH, etc., mediante reacciones como oxidación, reducción e hidrólisis, que aumentan su solubilidad en agua y se convierten en Sustratos adecuados para reacciones de fase II.
(1) Oxidación
Oxidasa microsomal de función mixta (MFO)
También conocido como sistema enzimático citocromo P-450 (sistema enzimático citocromop450) o monooxigenasa (monooxigenasa)
Existe en el retículo endoplásmico de las células y es más activo en el retículo endoplásmico liso.
tipo
Proteínas hemo (citocromo P-450 y citocromo b5)
El primero es el centro activo de la reacción catalítica.
Flavoproteínas (NADPH-citocromo P-450 reductasa y NADH-citocromo b5 reductasa)
Responsable de transferir electrones del NADPH o NADH al P-450.
Fosfolípidos
Fija los componentes proteicos, promueve el acoplamiento de la reductasa y el citocromo y mejora la unión del sustrato y el citocromo P-450.
Características de las reacciones de oxidación catalizadas por el sistema enzimático citocromo P-450.
Tipos de reacciones de oxidación catalizadas por el citocromo P-450
Hidroxilación de carbonos alifáticos o aromáticos.
Epoxidación de dobles enlaces C=C
Oxidación y N-hidroxilación de heteroátomos (S, N, I)
Desalquilación de heteroátomos (O, S, N y Si)
Transporte de grupos oxidados.
Es desaminación oxidativa, desulfuración oxidativa y deshalogenación oxidativa catalizada por el citocromo P-450.
Escisión de éster
El citocromo P-450 cataliza la escisión de ésteres de fosfato, como la oxidación del paratión para generar productos intermedios, que pueden escindirse para generar p-nitrofenol y fosforotioato de dietilo. La escisión catalítica de ésteres de ácidos carboxílicos produce ácidos carboxílicos y aldehídos.
deshidrogenación
Monooxigenasa microsomal que contiene flavina (FMO)
Uno o más heteroátomos nucleofílicos de nitrógeno, azufre y fósforo que contienen venenos oxidables FMO, la N-oxidación es la más típica.
Utiliza flavina adenina dinucleótido (FAD) como coenzima y requiere NADPH y O2.
Funciones FMO
Cataliza la oxidación de aminas electrófilas para formar N-óxidos.
Cataliza la oxidación de aminas primarias para formar hidroxilamina y oxima.
Oxidación de sustancias químicas que contienen azufre y fosfina para formar óxidos S y P, respectivamente.
Catalizar hidracinas, yoduros, seleniuros y compuestos que contienen boro.
Sistemas de oxidación-reducción de alcohol, aldehído, cetona y oxidación de aminas.
Alcohol deshidrogenasa (ADH): enzima que contiene zinc, ubicada en el citoplasma, distribuida en hígado, riñón y pulmones.
Aldehído deshidrogenasa (ALDH): oxida acetaldehído a ácido acético utilizando NAD como cofactor.
dihidrodiol deshidrogenasa
molibdozimas
Monoaminooxidasa, diaminooxidasa
reacción de cooxidación dependiente de peroxidasa
La biotransformación de sustancias químicas exógenas catalizada por peroxidasas incluye la reducción de hidroperóxidos y la oxidación de otros sustratos para generar hidroperóxidos lipídicos, un proceso llamado cooxidación. Se encuentra en diversos tejidos y células.
(2) Efecto de reducción
Reducción nitro y azo
reducción de carbonilo
Reducción de quinona
Disulfidación, oxidación de azufre y reducción de N-óxido.
Reacción de deshalogenación
(3) Hidrólisis
Esterasa y amidasa
Los venenos de éster son hidrolizados por la esterasa para producir alcoholes y ácidos.
Las amidas se hidrolizan en ácidos y las aminas catalizadas por amidasa.
Los tioésteres se descomponen en ácidos carboxílicos y tioles.
peptidasa
Abundante en sangre y tejidos.
epóxido hidratasa
La catálisis consiste en el transaducto de epóxido y agua, y el producto de hidratación es un ortodiol con configuración trans.
La segunda etapa: reacción de fase II (reacción de unión) (metablismo de fase II)
definición
Es decir, la conjugación, la reacción entre el veneno original o el grupo funcional introducido por la reacción de fase I y el cofactor endógeno.
significado
Además de las reacciones combinadas de metilación y acetación, otras reacciones de fase II aumentan significativamente la solubilidad en agua de los venenos y promueven su excreción.
Reacción tipo II
Glucuronidación
Es el tipo más común de reacción de fase II. Está catalizada por la UDP-glucuroniltransferasa (UDPGT) y juega un papel importante en el metabolismo (desintoxicación y activación) de los venenos.
conjugación de sulfato
El donante es el sulfato de 3'-fosfoadenosina-5'-fosforilo (PAPS), que genera éster de sulfato bajo la acción de la sulfotransferasa, que está relacionada con la carcinogénesis.
PAP ROH → PAP ROSO3H
acetilación
Venenos que implican la transferencia enzimática o no enzimática de un grupo acetilo de acetil-CoA a un grupo que contiene un grupo amina primaria, hidroxilo o sulfhidrilo.
El hígado es el órgano principal para la N-acetilación.
La acetilación de grupos amino primarios de aromáticos e hidracina es la principal vía de biotransformación de los venenos.
metilación
La metilación del sustrato endógeno es importante para la regulación celular normal.
La metilación no es la forma principal en que se unen los tóxicos
Grupo metilo procedente de S-adenina metionina (SAM)
Dividido en N-, O-, S-metilación
La solubilidad en agua del producto formado por la combinación se reduce y generalmente puede desintoxicarse.
Unión de glutatión (GSH)
definición
La glutatión S-transferasa (GST) cataliza la reacción del GSH reductor (nucleófilo) con venenos que contienen C, N, S y O electrófilos para formar conjugados.
significado
Es la principal vía de desintoxicación.
Qué tienen en común los sustratos GST
Tiene cierta hidrofobicidad y contiene átomos electrófilos.
Puede reaccionar de forma no enzimática con GSH.
Los conjugados de GSH son polares y solubles en agua.
Se excreta por la bilis y se transporta a los riñones a través de la circulación sistémica.
Los conjugados de GSH en el riñón se catalizan en derivados de tioeterina y se excretan en la orina.
Conjugación de aminoácidos
Combinados con AA, existen dos tipos de venenos, el ácido carboxílico y la hidroxilamina aromática.
Requiere la participación de ATP, acetato, coenzima A y aminoácidos como el glucósido AA, la glutina AA y la taurina.
Mecanismo de desintoxicación de cianuro: ambas fases I y II
El resultado de la biotransformación.
Desintoxicación metabólica
El resultado de la biotransformación en la que las sustancias químicas exógenas reducen bioquímicamente su toxicidad y se excretan fácilmente del cuerpo.
activación metabólica
El proceso mediante el cual sustancias químicas exógenas sufren una biotransformación para aumentar su toxicidad e incluso producir efectos teratogénicos y cancerígenos.
El significado de la biotransformación.
La reacción de fase I da como resultado un pequeño aumento en la solubilidad en agua.
La reacción de fase II conduce a un aumento significativo de la solubilidad en agua
Modificar los efectos tóxicos de sustancias químicas exógenas.
Características básicas de las enzimas metabolizadoras de veneno.
Amplia especificidad de sustrato
Expresado continuamente en pequeñas cantidades in vivo (enzima estructural)
Induce la síntesis de ciertas enzimas de biotransformación (enzimas inducibles)
Algunas enzimas son polimórficas y tienen diferentes estructuras y actividades.
Hay estereoselectividad y las tasas de conversión de los dos isómeros son diferentes.
Distribución de enzimas metabolizadoras de veneno.
Las diferencias significativas en la capacidad de diferentes tejidos para biotransformar sustancias químicas exógenas tienen un significado toxicológico importante para explicar la especificidad tisular del daño químico.
Las enzimas se localizan principalmente en el retículo endoplásmico (microsomas) o en la porción soluble de los lípidos (citoplasma).
5. Importancia toxicológica del metabolismo de sustancias químicas exógenas
1. Inactivación metabólica y activación metabólica.
El resultado de las reacciones de biotransformación tiene dos caras: inactivación y activación metabólica.
El fenómeno de que su toxicidad aumenta mediante la biotransformación se llama activación metabólica.
Desintoxicación metabólica: Químico (tóxico) → intermedio (baja o nula toxicidad) → producto (sin toxicidad)
Activación metabólica: Químico (no tóxico) → intermedio activo (tóxico) → producto (no tóxico)
Activación metabólica
La sustancia química en sí no es tóxica o tiene baja toxicidad. Después de la transformación biológica en el cuerpo, los metabolitos formados son más tóxicos que la sustancia original e incluso pueden causar carcinogénesis, mutagénesis y teratogénesis. Es decir, el fenómeno de que su toxicidad aumenta mediante transformación biológica.
último tóxico
La forma química cuando las sustancias químicas exógenas reaccionan directamente con moléculas objetivo endógenas y causan daño al cuerpo.
sustancias químicas exógenas mismas
Productos que mejoran la toxicidad después de la activación metabólica.
Los procesos metabólicos estimulan la producción de tóxicos endógenos como los radicales libres de oxígeno.
2. Factores que afectan el metabolismo de las sustancias químicas exógenas.
Inducción, activación e inhibición de enzimas metabolizadoras de venenos (p37)
El proceso de transformación biológica de los venenos en el organismo se ve afectado por muchos factores, como la especie, el género, la genética, la edad, la nutrición, las enfermedades, etc.
Inducción de enzimas metabolizadoras de veneno.
inducción enzimática
Los venenos aumentan la síntesis y la actividad de ciertas enzimas metabolizadoras de venenos.
Inductor: veneno con efecto inductor.
inductor monofuncional
Inductor bifuncional: TCDD induce enzimas de fase I y enzimas de fase II
Tipos de inducción de enzimas metabolizadoras químicas.
Los venenos se metabolizan a través de una sola vía, lo que induce su tasa metabólica. Si se metabolizan y desintoxican, inducen una reducción de la toxicidad.
Se metaboliza a través de varias vías, solo se induce una vía y la inducción puede aumentar o reducir la toxicidad.
Si la isoenzima inducida no participa en el metabolismo de una sustancia química, la inducción no afectará el metabolismo de la sustancia química.
La inducción puede alterar la especificidad estereoquímica de las reacciones enzimáticas.
Activación e inhibición de enzimas metabolizadoras de venenos.
Activación de enzimas metabolizadoras de venenos: las sustancias químicas exógenas actúan directamente sobre las proteínas enzimáticas para aumentar su actividad.
Tipo de inhibición
El inhibidor se une al centro activo de la enzima.
Diferentes venenos compiten para inhibir el mismo centro activo enzimático.
destruir la enzima
Reducir la síntesis de enzimas.
alosterio
falta de cofactores
Factores que afectan el metabolismo de sustancias químicas exógenas.
diferencias de especies y diferencias individuales
Edad, sexo y estado nutricional.
Polimorfismos en enzimas metabolizadoras de venenos.
Inhibición e inducción de enzimas metabólicas.
estado de saturación metabólica
Benceno bromado → epóxido de benceno bromado (tiene toxicidad hepática)
pequeña dosis
Aproximadamente el 75% del epóxido de benceno bromado se combina con GSH y se excreta en forma de ácido sulfuro de bromofenilo;
dosis grande
Sólo el 45% se excreta en la forma anterior. Debido al agotamiento del GSH, la reacción entre el epóxido de bromobenceno libre y las macromoléculas aumenta, lo que produce efectos tóxicos.